Ryosuke’s Paper in Eur. J. Org. Chem. / 磯貝くんの論文が掲載されました

• 2022-10-17
• News, Publication

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ビシクロ[3.3.0]オクタン骨格の位置選択的官能基化に関する論文を Eur. J. Org. Chem. 誌に発表しました。

ビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオンは，Weiss ジケトンという通称でもよく知られているポリキナンの一種であり，2つの5員環からなる特徴的な二環式構造や合成の容易さに起因して，様々な天然有機化合物や遷移金属錯体の配位子の合成のための出発原料として活用されています。Weiss ジケトンは，多彩な化学変換の足がかりとして有用なカルボニル基をもつものの，分子骨格の高い対称性に起因して位置選択的な構造修飾は困難であり，特にカルボニル基の α 位炭素上のプロトン引き抜きを経由する変換では常に異性体の混合物を生じてしまうことが問題でした。

本研究では，この問題を解決するための手段として，硫黄官能基であるフェニルスルファニル (PhS) 基を保護基として用いることを着想しました。すなわち，求電子剤を用いてカルボニル基の α 位に PhS 基を導入する際に，適度なかさ高さに起因して，ビシクロ[3.3.0]オクタンの対角線上にのみ選択的に PhS 基を導入することができると期待できます。有機硫黄化合物は比較的安定であり，様々な変換反応の条件に不活性であるものの，脱硫反応も様々知られているため，PhS 基を保護基として用いることができると考えました。

このような考えのもと，Weiss ジケトンへの PhS 基の導入を検討したところ，確かに対角線上に位置するカルボニル α 位炭素上に PhS 基が導入された生成物が主生成物として得られました。ビシクロ[3.3.0]オクタンは湾曲した構造をもつため，立体的により混雑した凹面側での置換反応は起こりにくいと予想されましたが，驚くべきことに本反応の主生成物は，対角線上に位置するカルボニル α 位炭素が PhS 基により完全置換されたような構造を有していることがわかりました。この生成物を活用し，求電子剤が共存する条件で塩基を作用させることで，残りのカルボニル α 位炭素上での脱プロトン化を経由し対応するトリフラートやピバレートに立体特異的に変換することに成功しました。一方で，求電子剤が共存しない条件で塩基を作用させると，PhS 基が反対側のカルボニル α 位炭素上に転位するという予期せぬ反応を見出しました。本反応は Favorskii 転位に類似の反応機構で進行していると考えられ，官能基化されたビシクロ[3.3.0]オクタン-3,7-ジオン骨格に由来する特徴的な反応であるといえます。以上の結果は，高度に官能基化されたビシクロ[3.3.0]オクタンの合成および化学変換に対して新たな知見を与えるものと考えられます。

本論文にかかわる実験はすべて，磯貝君が担当しました。磯貝君による徹底的な条件検討と注意深い生成物の同定により，成果をまとめることができました。また，本研究は，安井特定助教の発案により行ったものであり，安井博士にとって記念すべき初の責任著者論文です。本論文は Wiley-VCH の European Journal of Organic Chemistry 誌が有機化学分野のライジングスターを特集する企画 #NextGenOrgChem にてハイライトされています。おめでとうございます！

We have just published a paper on the regioselective functionalization of bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione in Eur. J. Org. Chem.

Bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione, or Weiss diketone, is a kind of polyquinane used as a starting point for creating various natural organic compounds and ligands for transition metals due to its characteristic bicyclic structure and facile synthesis. However, despite the advantageous carbonyl moieties in Weiss diketones, which facilitate diverse chemical conversions, the regioselective structural modifications prove challenging due to the highly symmetrical structure, particularly the proton abstraction at the carbonyl α-carbon, invariably yielding isomeric mixtures.

To address this issue, we conceived using a phenylsulfanyl (PhS) group as a protecting group. We anticipated that the introduction of PhS groups to the carbonyl α-position by using an electrophilic sulfur-based reagent would result in regioselective substitution only on the diagonal positions of the bicyclo[3.3.0]octane because of the moderate steric bulkiness of PhS groups. Given the stability of organosulfur compounds toward various reaction conditions and the reactivity toward desulfurization reactions, we also expected that the PhS group could be useful as a protecting group.

Indeed, a bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione, bearing four phenylsulfanyl (PhS) groups at the diagonal α-positions of the carbonyls, was successfully synthesized by deprotonation of the Weiss diketone, using LDA in the presence of PhSSO₂Ph. The tetra-PhS-substituted derivative thus obtained served as a scaffold for further regioselective base-promoted enolization. Furthermore, we unexpectedly found that the tetra-PhS-substituted Weiss diketone underwent a base-promoted rearrangement to form isomeric tetra-PhS-substituted bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione through migration of PhS groups, likely through an interrupted Favorskii rearrangement. These results give us new insights into the synthesis and chemical transformation of highly functionalized bicyclo[3.3.0]octane for various applications.

Ryosuke was in charge of all experiments related to this paper. His thorough synthetic investigations and careful identification of the products led to the successful completion of this work. Also, this project was designed by Dr. Yasui, and this paper is a memorable first paper for him as the corresponding author. This paper is highlighted as #NextGenOrgChem, a thematic collection of European Journal of Organic Chemistry featuring rising stars in the field of organic chemistry. Congratulations!